Um novo estudo publicado na Communications Biology destaca o papel do receptor canabinóide CB2 no cancro da mama.
Em vez de se limitarem a tentar destruir as células tumorais, os investigadores descobriram que uma alteração temporária na sinalização do recetor CB2 poderia orientar as células cancerosas para um estado mais diferenciado e menos plástico, o que poderia reduzir a sua capacidade de invadir os tecidos, regenerar-se e formar metástases.
Estes resultados continuam, por enquanto, a ser pré-clínicos e provêm principalmente de organóides tumorais tridimensionais e de experiências em ratos, complementados por experiências adicionais que utilizam organóides derivados de tumores mamários humanos.
Atacar a capacidade do cancro de mudar de identidade
Um dos obstáculos ao tratamento do cancro é o plasticidade celular: as células tumorais podem alterar o seu estado biológico, nomeadamente adquirindo características do tipo «linha celular» associadas à resistência e à progressão metastática. Os investigadores procuraram determinar se o sistema endocanabinóide, e em particular o recetor CB2, poderia influenciar este processo.
As suas experiências incidiram em organóides de tumores mamários expostos, durante quatro dias, a uma concentração muito baixa (10 nanomolar) de THC, seguida de um período sem canabinóides.
Em vez de produzir o efeito citotóxico associado a concentrações muito mais elevadas, esta breve exposição provocou alterações persistentes. Os organóides evoluíram para um fenótipo do tipo luminal e apresentaram menor migração coletiva, menos propriedades do tipo célula-estaminal e uma capacidade de auto-renovação reduzida. Experiências preliminares realizadas em organóides de cancro da mama provenientes de doentes produziram alterações fenotípicas comparáveis.
A distinção é importante: a estratégia proposta não consiste principalmente em destruir as células cancerosas com canabinóides. Trata-se, antes, de limitar a sua capacidade de passar de um estado celular para outro.
O CB2 surge como o recetor canabinóide chave
As experiências sugerem que o CB2, em vez do CB1, o recetor mais intimamente associado aos efeitos psicotrópicos da canábis, desempenha um papel central.
Os investigadores testaram vários compostos canabinóides e ligantes sintéticos. Em particular, o SR2, um agonista inverso que atua sobre o CB2, reproduziu os principais efeitos observados com o THC, nomeadamente uma migração e uma auto-renovação reduzidas. Os resultados sugerem que perturbar a sinalização básica do recetor poderá ser mais importante do que simplesmente ativá-lo.
As alterações celulares revelaram-se também excepcionalmente duradouras. Após o transplante em ratos de organóides pré-tratados com THC, estes apresentaram uma capacidade reduzida de iniciar tumores e um crescimento tumoral mais lento. Numa outra experiência com ratos, as células pré-tratadas geraram significativamente menos micro e macrometástases pulmonares.
O estudo estabelece uma ligação entre esta persistência e a remodelação transcricional e epigenética, sugerindo que uma modulação temporária do CB2R poderia deixar uma marca biológica mais duradoura na identidade das células tumorais.
Uma possível ligação com o tamoxifeno
Outro resultado potencialmente significativo diz respeito ao tamoxifeno, um tratamento endócrino padrão para o cancro da mama hormono-sensível.
A modulação do CB2 aumentou a sinalização dos recetores de estrogénio e levou os organóides a evoluir para um estado que parecia mais recetivo à terapia endócrina. Quando os investigadores expuseram inicialmente os organóides ao THC ou ao SR2 e, posteriormente, lhes administraram tamoxifeno, a sensibilidade ao medicamento aumentou em várias concentrações testadas. A formação de colónias resistentes também foi reduzida em comparação com o tratamento apenas com tamoxifeno.
Experiências realizadas em organóides tumorais provenientes de doentes também revelaram uma motilidade e uma capacidade de auto-renovação reduzidas na sequência desta abordagem sequencial, o que constitui uma primeira indicação de que este fenómeno não se limita a um único modelo murino de cancro.
Uma biologia promissora, mas não um tratamento anticancerígeno à base de canábis
Estes resultados abrem uma linha de investigação intrigante em torno do receptor CB2 e do cancro da mama, mas o fosso entre estas experiências e um tratamento destinado aos doentes continua a ser considerável.
É essencial notar que os investigadores descrevem uma estabilização progressiva rumo a um estado do tipo luminal, e não uma transformação completa das células malignas em células normais diferenciadas. Sugerem que alterações relativamente menores na sinalização do CB2R podem desencadear mudanças mais amplas e autoalimentadas no comportamento tumoral.
Por enquanto, este trabalho fornece uma hipótese mecanicista, em vez de provas clínicas, de que o consumo de canábis ou de THC possa prevenir ou tratar o cancro da mama. Serão necessárias mais investigações para determinar se a ação direcionada ao CB2R pode ser transposta de forma segura e eficaz para tratamentos destinados ao ser humano.
