À medida que a investigação sobre os canabinóides e a saúde cerebral se estende para além do THC e do CBD, uma molécula muito menos conhecida está a chamar a atenção dos cientistas. O cannabinol (CBN), um canabinóide que se forma, nomeadamente, quando o THC envelhece e se degrada, está a ser alvo de estudos devido à sua capacidade de proteger as células nervosas contra os mecanismos associados ao envelhecimento e às doenças neurológicas.
Um estudo de 2024 conduzido por investigadores do Salk Institute for Biological Studies, publicado na revista Redox Biology, vai além da simples descrição da atividade do CBN. A equipa analisou a sua estrutura química, desenvolveu quatro novos compostos derivados do CBN e testou a sua capacidade de proteger as células neuronais. Os resultados indicam que a função mitocondrial e o estresse oxidativo constituem alvos particularmente interessantes para o desenvolvimento futuro de medicamentos.
Estes resultados são promissores na fase pré-clínica. No entanto, não demonstram que o CBN possa prevenir ou tratar a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson ou outras doenças neurodegenerativas no ser humano.
Por que razão as mitocôndrias são importantes para o cérebro envelhecido?
No centro desta investigação encontram-se as mitocôndrias, estruturas microscópicas responsáveis pela produção de grande parte da energia de que as células necessitam para funcionar. A sua eficácia pode deteriorar com o envelhecimento, enquanto a disfunção mitocondrial tem sido associada a várias doenças neurológicas.
Os investigadores interessaram-se especificamente pela oxitose/ferroptose, uma via regulada de morte celular que envolve o stress oxidativo, a disfunção mitocondrial e lesões lipídicas. Este processo suscita um interesse científico crescente devido ao seu potencial envolvimento em patologias como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e os traumatismos cranianos.
Estudos anteriores realizados por estes mesmos investigadores tinham identificado o CBN como um potente inibidor da oxitose/ferroptose em modelos neuronais. De acordo com o estudo, a sua ação protetora envolve as mitocôndrias e parece ocorrer independentemente dos receptores canabinóides CB1 e CB2 clássicos.
Os investigadores reformularam a estrutura do CBN para compreender os seus efeitos neuroprotetores
A equipa do Salk Institute utilizou uma estratégia de descoberta de fármacos baseada em fragmentos, que consistia essencialmente em decompor a estrutura molecular do CBN em diferentes componentes, a fim de determinar quais eram importantes para a sua atividade.
As suas experiências permitiram identificar uma parte central contendo grupos funcionais antioxidantes como elemento essencial. A combinação desta estrutura com outros componentes químicos aumentou consideravelmente o seu poder protetor em testes celulares.
Com base nestas informações, os investigadores produziram quatro novos análogos do CBN, denominados CP1, CP2, CP3 e CP4. A modelação computacional sugeriu que estes compostos apresentavam, em geral, um peso molecular mais baixo, uma lipofilia reduzida e uma melhor solubilidade na água do que o CBN. Previu-se também que estes quatro compostos atravessariam a barreira hematoencefálica, um critério essencial no desenvolvimento de medicamentos destinados a atuar no sistema nervoso central.
Quando expostas a vários fatores desencadeantes da oxitose/ferroptose, as células neuronais tratadas com estes análogos demonstraram respostas protetoras significativas. Contra a toxicidade induzida pelo RSL3, as suas concentrações eficazes foram comparáveis às do CBN, tendo o CP1 destacado-se consistentemente como o mais potente entre os quatro candidatos.
Os análogos do CBN parecem limitar os danos oxidativos
O CBN e os seus análogos reduziram o aumento das espécies reativas de oxigénio (ERO) mitocondriais e da peroxidação lipídica, duas manifestações de danos oxidativos associadas à via de morte celular estudada pelos investigadores. O CP1 teve um desempenho particularmente bom e, em algumas experiências sobre a peroxidação lipídica, superou a molécula-mãe, o CBN.
Os investigadores observaram também alterações no metabolismo energético celular. O CBN e os quatro análogos levaram as células neuronais a uma dependência proporcionalmente maior da fosforilação oxidativa mitocondrial para a produção de ATP. Quando as células foram expostas ao RSL3, que alterava gravemente a respiração mitocondrial, o tratamento com CBN ou CP1 contribuiu para manter a respiração a níveis mais próximos dos observados com os compostos isolados.
No geral, estas observações vêm corroborar a hipótese de que a modulação mitocondrial poderia contribuir para os efeitos neuroprotetores destes compostos.
O CP1 também apresentou resultados encorajadores em moscas-da-fruta
Os investigadores passaram então das células em cultura para um modelo de organismo vivo, utilizando Drosophila melanogaster, ou moscas-da-fruta, submetidas a um traumatismo craniano ligeiro.
Após a lesão, o CBN aumentou a esperança média de vida em cerca de 2,5 dias, ou seja, 9,4%, em comparação com os controlos não tratados, enquanto o CP1 resultou num aumento de cerca de 3,2 dias, ou seja, 11,9%. Estes dois resultados foram estatisticamente significativos no âmbito da experiência.
O CP1 destacou-se particularmente, pois apresentou melhores resultados do que o CBN no modelo da mosca, embora ambos os compostos tenham produzido resultados relativamente semelhantes nos testes celulares. Os investigadores sugerem que diferenças na absorção, distribuição ou metabolismo poderão contribuir para explicar este resultado.
As moscas-da-fruta constituem, no entanto, um modelo experimental preliminar. A sua farmacocinética difere consideravelmente da dos seres humanos, e os investigadores especificam explicitamente que estes compostos ainda têm de ser validados em mamíferos.
Uma pista intrigante, mas até à data não há provas de que o CBN previna a demência
Este estudo vem, assim, enriquecer um domínio emergente, o da neuroproteção canabinoide, em vez de estabelecer um novo tratamento para o envelhecimento cerebral.
O seu interesse reside, em parte, no facto de demonstrar como um canabinóide natural pode servir de modelo molecular para compostos totalmente novos. Em vez de considerar o CBN em si como um fim em si mesmo, os investigadores utilizam a sua estrutura para identificar características químicas que, a longo prazo, possam contribuir para o desenvolvimento de medicamentos que tenham como alvo o stress oxidativo, a ferroptose e a disfunção mitocondrial.
Por enquanto, esta possibilidade permanece estritamente na fase pré-clínica. Os próprios autores apelam à realização de estudos farmacocinéticos e de eficácia adicionais, em particular sobre o CP1, em modelos de mamíferos.
