Cientistas holandeses resolvem o mistério da origem do THC, CBD e CBC

Durante décadas, os cientistas souberam como a canábis produz os seus principais canabinóides, mas não sabiam por que estas moléculas existem na sua forma atual.

Um novo estudo realizado por investigadores da Universidade e Centro de Investigação de Wageningen (WUR) esclarece agora as origens evolutivas do THC, do CBD e do CBC, revelando que estes compostos são o resultado de um longo processo de tentativa, erro e especialização enzimática.

Publicada no Plant Biotechnology Journal, esta investigação combina biologia evolutiva, genética molecular e biotecnologia para traçar experimentalmente como a canábis desenvolveu o seu perfil químico único.

De uma enzima flexível a sintases canabinóides especializadas

Na Cannabis sativa moderna, a produção de THC, CBD e CBC depende de enzimas altamente especializadas chamadas canabinóides oxidociclases. Cada enzima converte a mesma molécula precursora, ácido canabigerólico (CBGA), num ácido canabinóide diferente, que pode depois ser convertido na sua forma neutra utilizando calor.

No entanto, segundo a equipa do WUR, esta precisão é um desenvolvimento evolutivo relativamente recente. Ao reconstruir enzimas antigas que existiam há milhões de anos, os investigadores demonstraram que as primeiras enzimas produtoras de canabinóides eram versáteis: podiam gerar vários canabinóides ao mesmo tempo.

“Só depois da duplicação genética é que as enzimas se começaram a especializar”, explica Robin van Velzen, um dos autores do estudo. Em termos evolutivos, a canábis evoluiu de uma enzima de “canivete suíço” para um conjunto de ferramentas moleculares finamente afinadas.

Ressuscitando enzimas extintas em laboratório

Para chegar a estas conclusões, os investigadores utilizaram um método chamado reconstrução de sequências ancestrais. Comparando o ADN das plantas modernas de Cannabis e dos seus parentes próximos, como o lúpulo, calcularam o provável aspeto das enzimas ancestrais. Estas enzimas extintas foram então recriadas e expressas em células de levedura para serem testadas.

Os resultados foram surpreendentes. A enzima reconstruída mais antiga, capaz de metabolizar o CBGA, produzia simultaneamente THCA, CBDA e CBCA. As etapas evolutivas subsequentes reduziram esta atividade, acabando por conduzir às actuais THCA sintase e CBDA sintase, altamente selectivas.

Acima de tudo, o estudo fornece a primeira evidência experimental de que a biossíntese de canabinóides surgiu dentro da própria linhagem da Cannabis, em vez de ter sido herdada de um ancestral distante da planta.

Porque é que o CBC pode ser de particular importância

Entre as descobertas, o CBC destaca-se em particular. Os investigadores identificaram uma variante ancestral da enzima que produz preferencialmente CBCA, o precursor ácido do CBC. Este facto é notável porque nenhuma variedade de canábis conhecida produz naturalmente elevados níveis de CBC, apesar do interesse crescente nas suas potenciais propriedades anti-inflamatórias e analgésicas.

“Atualmente, não existem plantas de canábis com níveis elevados de CBC”, explica van Velzen. “A introdução desta enzima numa planta poderia levar à criação de cultivares medicinais inovadoras”

Esta observação reforça a ideia de que o CBC pode ter sido um dos primeiros canabinóides produzidos pelos antepassados da canábis, antes de as pressões evolutivas favorecerem o THC e o CBD.

Implicações para a biotecnologia e a canábis medicinal

Para além dos conhecimentos evolutivos, o estudo tem implicações diretas na produção biotecnológica de canabinóides. Verificou-se que as enzimas ancestrais reconstituídas são mais fáceis de expressar em microorganismos do que as enzimas modernas, uma vantagem fundamental para o fabrico de canabinóides por fermentação.

À medida que cresce o interesse farmacêutico pelos canabinóides, a produção microbiana é frequentemente apresentada como uma alternativa evolutiva ao cultivo. No entanto, a baixa eficiência das enzimas continua a ser um obstáculo. De acordo com os autores, as enzimas ancestrais poderiam fornecer um ponto de partida mais sólido para aplicações industriais.

“O que antes era evolutivamente “inacabado” está agora a revelar-se muito útil”, observa van Velzen, destacando como a biologia antiga pode inspirar a inovação moderna.

Uma imagem mais clara da evolução da canábis

De um modo geral, esta investigação reformula os canabinóides não como caraterísticas fixas, mas como o resultado da experimentação evolutiva. O THC, CBD e CBC são sobreviventes de uma paisagem química muito maior, moldada pela duplicação de genes, mutação e seleção natural.

Para a ciência da Cannabis, este estudo preenche uma lacuna de longa data na compreensão da formação dos compostos caraterísticos da planta, ao mesmo tempo que abre novos caminhos para a criação, biotecnologia e investigação médica.