THC e um medicamento anti-inflamatório para tratar a doença de Alzheimer

Um novo estudo sugere que uma abordagem combinada poderia oferecer os benefícios do tratamento com THC na doença de Alzheimer com menos efeitos secundários negativos.

Os investigadores da Universidade do Texas em San Antonio combinaram um extrato de THC de baixa dose com o anti-inflamatório seletivo celecoxib. As suas descobertas, publicadas na Aging and Disease, mostram que esta combinação, utilizada em ratos, melhorou a função cognitiva e reduziu a patologia cerebral relacionada com a doença de Alzheimer.

O papel da inflamação

O autor principal, Chu Chen, PhD, professor do Departamento de Fisiologia Celular e Integrativa, começou a estudar os efeitos do THC na aprendizagem e na memória há mais de uma década.

Num estudo de 2013, o seu laboratório descobriu um fator molecular chave, a ciclo-oxigenase-2 (COX-2), uma enzima conhecida pelo seu papel na inflamação e na dor.

É normalmente expressa em níveis baixos no cérebro, mas é activada em caso de lesão, infeção ou doença.

A COX-2 desempenha igualmente um papel na plasticidade sináptica, nomeadamente na potenciação a longo prazo, um processo celular essencial para a aprendizagem e a memória.

“Quando o THC é administrado, aumenta inesperadamente a COX-2 no cérebro. Este aumento está intimamente ligado a perturbações da aprendizagem e da memória”, explica Chen.

Ensaios clínicos anteriores que utilizaram doses elevadas de inibidores da COX-2 para doença de Alzheimer não mostraram benefícios cognitivos e produziram também efeitos secundários cardiovasculares nocivos.

O mesmo recetor, resultados opostos

Os endocanabinóides actuam nos mesmos receptores canabinóides que o THC externo, mas exercem frequentemente efeitos opostos ou reguladores.

Entre eles, o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) é um endocanabinóide fundamental que ativa as vias de sinalização que conduzem a uma redução da atividade da COX-2 e a uma diminuição da neuroinflamação.

Esta descoberta levou Chen a perguntar se os efeitos pró-inflamatórios do THC poderiam ser bloqueados, preservando as suas acções benéficas.

Fármaco combinado em modelos da doença de Alzheimer

A equipa de Chen optou por adicionar celecoxib, um inibidor seletivo da COX-2 amplamente prescrito para a artrite e a dor. Os investigadores utilizaram doses muito baixas, muito inferiores às associadas ao risco cardiovascular em ensaios anteriores sobre a doença de Alzheimer.

Os investigadores testaram baixas doses de THC isoladamente e em combinação com celecoxib em modelos de ratinhos beta-amiloide e tau da doença de Alzheimer. As placas beta-amilóides e os emaranhados de tau são as principais caraterísticas da doença de Alzheimer.

Os investigadores administraram 3 mg/kg de THC e 1 mg/kg de celecoxib por dia aos ratinhos, o que, no ser humano, equivale a 18 mg de THC e 6 mg de celecoxib por dia para uma pessoa de 75 kg.

O tratamento foi iniciado antes do aparecimento dos sintomas de memória, a fim de se concentrar no efeito da combinação na prevenção ou no retardamento do aparecimento dos sintomas da doença de Alzheimer. As doses orais foram administradas uma vez por dia durante 30 dias.

Os resultados foram consistentes nos modelos beta-amiloide e tau. Embora o THC em dose baixa, por si só, tenha melhorado o desempenho cognitivo e reduzido alguns marcadores patológicos, também aumentou a sinalização inflamatória.

Em contraste, a combinação de THC e celecoxib produziu melhores resultados, incluindo melhor desempenho de aprendizagem e memória, redução da patologia beta-amiloide e tau e redução dos marcadores de neuroinflamação.

A sequenciação do ARN de uma única célula revelou que os genes envolvidos na função sináptica, na inflamação e no risco de doença de Alzheimer voltaram a ter um perfil mais saudável após o tratamento.

“O que realmente importava era o comportamento”, disse Chen.

“Se a cognição não melhorar, o tratamento não tem importância. E é aí que a combinação claramente funcionou melhor do que THC sozinho.”

Ensaios clínicos mais rápidos

O THC está atualmente disponível em forma sintética para tratar náuseas relacionadas com a quimioterapia e perda de apetite em doentes com cancro e VIH, e o celecoxib tem sido prescrito há décadas para a artrite e outras dores.

Ambos os medicamentos já estão aprovados pela Food and Drug Administration para utilização em seres humanos, o que sugere uma potencial aceleração dos ensaios clínicos, segundo os investigadores.

“Se desenvolvermos um novo composto, pode levar de 10 a 20 anos até que ele esteja disponível para os pacientes”, disse Chen. “Neste caso, os dois medicamentos já estão aprovados. Isso dá-nos uma vantagem real”

Os estudos futuros de Chen irão determinar se a combinação de medicamentos pode retardar a progressão da doença ou reverter os défices após o início dos sintomas.

Mesmo prevenindo ou atrasando o aparecimento da doença de Alzheimer em alguns anos poderia ter um impacto profundo nos doentes, nas famílias e nos sistemas de saúde.

“Este trabalho levou muitos anos”, acrescentou Chen.

“Mas estamos agora num ponto em que as descobertas fundamentais da neurociência apontam para algo que pode ser efetivamente transposto para a clínica.”